ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO
"S. de Bellis"

La Dispepsia Funzionale

PATOGENESI DELLA DISPEPSIA FUNZIONALE

I meccanismi sottesi alla sintomatologia dispeptica funzionale non sono del tutto chiari. Possibili fattori causali sono rappresentati da disordini motori gastrointestinali, infezioni virali o batteriche, lesioni non focali della mucosa gastrointestinale o un’alterata percezione degli stimoli.

Anomalie della secrezione gastrica

E' noto che la presenza di acido cloridrico è uno dei requisiti per lo sviluppo dell'ulcera peptica (52). E' anche ben dimostrato che una considerevole proporzione di pazienti con ulcera duodenale hanno una secrezione acida gastrica al di sopra della norma. Così, sebbene la secrezione gastrica non sia certamente l'unico fattore eziologico, e probabilmente nemmeno il più importante, esso gioca un importante ruolo nella fisiopatologia dell'ulcera peptica. I sintomi della dispepsia funzionale possono essere sovrapponibili a quelli dell'ulcera duodenale. Pertanto, la secrezione acida gastrica è stata considerata nel passato un fattore causale anche della dispepsia non ulcerosa (53).

E' stato ipotizzato che nei pazienti funzionali le anomalie della secrezione acida gastrica potessero avere una frequenza simile a quella della popolazione con ulcera duodenale. I primi studi sulla secrezione acida gastrica nella dispepsia funzionale hanno mostrato risultati discordanti (31, 54, 55, 56, 57) sia la mancanza di una precisa ed uniforme definizione delle entità studiate sia per l’insufficiente grandezza del campione. Questo ha reso impossibile qualsiasi confronto fra i dati della letteratura e ha impedito di giungere a conclusioni certe. Comunque, nella maggior parte degli studi sembra che la secrezione acida rilevata in pazienti dispeptici non sia differente da quella osservabile in soggetti sani. In studi recenti in cui è stata utilizzata una definizione restrittiva di dispepsia funzionale ed è stata effettuata la diagnosi endoscopica, è stato dimostrato che in questi pazienti l'ipersecrezione acida gastrica non è un reperto comune (32, 58, 59). Tuttavia, l'assenza di anormalità secretorie non esclude la possibilità che i pazienti con dispepsia funzionale possano presentare un'alterata sensibilità alla secrezione acida gastrica. Uno studio di Bonnevie et al. (60) ha confermato l'ipotesi che la secrezione acida gastrica non sia un fattore eziopatogenetico della dispepsia funzionale in quanto lo score della gravità dei sintomi correlava negativamente con l'output gastrico.

Nonostante questi dati, numerosi studi hanno riportato che il trattamento con H2-antagonisti risulta efficace in questo tipo di pazienti, e questo dato è stato utilizzato come prova indiretta dell'importanza della secrezione acida gastrica nell'eziopatogenesi della dispepsia funzionale (61, 62, 63, 64). Comunque, questa ipotesi deve essere valutata con estrema cautela in quanto il beneficio è generalmente modesto e limitato ad alcuni sottogruppi, quali la dispepsia simil-ulcerosa e quella tipo reflusso. E' probabile, inoltre, che i pazienti che rispondono al trattamento possano avere una patologia organica non evidenziata (o sub-clinica). Un’indagine condotta su una popolazione di pazienti trattati con antiacidi ha dimostrato che i sintomi da reflusso gastroesofageo dominavano il quadro clinico di questi pazienti con il 40% di positività di esofagite all'endoscopia (65). Ciò conferma che l'efficacia degli antiacidi è dovuta alla presenza di una malattia da reflusso (66, 67) e non a dispepsia funzionale.

La relazione tra dispepsia funzionale e ulcera è stata utilizzata anche come ipotesi di base di alcuni studi di coorte sulla prognosi di pazienti con dispepsia funzionale (68, 69, 70). In questi studi il 25-40% dei pazienti ha sviluppato ulcera peptica dopo 10-30 anni. Purtroppo, la validità di questi risultati è molto ridotta a causa della scarsa accuratezza nella diagnosi di dispepsia funzionale, effettuata con il pasto baritato, e dalla inadeguata selezione dei pazienti (solo pazienti con sintomatologia tale da richiedere l'ospedalizzazione e addirittura pazienti con ematemesi o melena). Le coorti molto probabilmente contenevano molti casi di ulcera peptica non diagnosticata al tempo dello studio. Infatti, in studi nei quali sono stati inclusi pazienti non ospedalizzati ed è stata effettuata la diagnosi endoscopica di dispepsia funzionale, il rischio di evoluzione verso l'ulcera peptica era molto più basso (71, 72).

Alterazioni motorie nelle dispepsie

La motilità dello stomaco e del duodeno è organizzata in due specifici pattern motori, quello a digiuno e quello post-prandiale. Il pattern a digiuno o interdigestivo è caratterizzato da periodi di quiescenza motoria alternati a periodi di attività contrattile e convenzionalmente definito COMPLESSO MOTORIO MIGRANTE (MMC), mentre Il pattern post-prandiale è caratterizzato da una attività motoria fasica persistente ma irregolare. Questo pattern si attiva immediatamente dopo l’ingestione di un pasto e sostituisce il pattern interdigestivo in qualunque punto quest’ultimo si trovi. La risposta al pasto dipende da una serie di fattori quali il volume, lo stato fisico (liquido o solido), e i nutrienti contenuti nel pasto.

La prima descrizione ben documentata di disturbi motori associati a sintomatologia dispeptica è stata fornita da Rees et al. circa 15 anni fa (73). In un paziente di 65 anni che lamentava da oltre un anno disturbi gastrici postprandiali, gli autori evidenziarono una ridotta risposta contrattile all’ingestione di cibo ed un ritardo del tempo di svuotamento gastrico dei solidi. Dal momento che il paziente riferiva anche distensione addominale e diarrea fu successivamente diagnosticato un intestino irritabile (IBS). Attualmente si ritiene che i disturbi della motilità siano presenti nel 70% dei pazienti dispeptici (Figura 1).

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Nella più vasta casistica sinora pubblicata, oltre 100 soggetti dispeptici sono stati sottoposti a manometria gastrointestinale a digiuno e dopo ingestione di un pasto standard (74). Nel 31% di essi furono identificate alterazioni della motilità intestinale associate ad alterazioni motorie gastriche. Si tratta di fronti di attività anormale per forma e propagazione, attività motoria non propagata, incapacità di trasformare il pattern motorio interdigestivo in postprandiale (Figura 2,3).

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Comunque è probabile che questo studio non abbia identificato le alterazioni specifiche della dispepsia funzionale in quanto la casistica includeva pazienti con dispepsia secondaria a diabete mellito, neuropatia, turbe psichiche, nonché pazienti con IBS. In un altro studio (75) in cui sono stati esclusi i soggetti con dispepsia secondaria, nel 70% dei casi è stata rilevata un’ipomotilità antrale in fase post-prandiale ma non a digiuno. Solo due pazienti (10%) presentavano dismotilità a livello dell’intestino tenue ed erano affetti da IBS. Pertanto, non è ancora chiaro se l’alterata motilità intestinale sia presente in soggetti con dispepsia "pura" o solo nei soggetti con una concomitante IBS.

Ritardato svuotamento gastrico

Qualunque ostruzione anatomica a livello della giunzione antropilorica e del bulbo duodenale può comportare ritenzione gastrica, inizialmente dei solidi indigeribili e successivamente dei solidi e dei liquidi digeribili. La stenosi ipertrofica del piloro, dell'adulto o del bambino, l'ostruzione dovuta a carcinoma dello stomaco distale, la stenosi pilorica dovuta ad ulcera peptica, il prolasso di un polipo gastrico sono tutte situazioni in grado di determinare un significativo ritardo del tempo di svuotamento gastrico. Molte situazioni cliniche sono associate a ritardato svuotamento gastrico pur in assenza di ostruzione di tipo anatomico-strutturale a livello gastrico (Tabella 9).

Tabella 9. Condizioni cliniche associate a ritardato svuotamento gastrico

Fattori meccanici:
Carcinoma gastrico. Ulcera duodenale, pilorica o prepilorica. Stenosi idiopatica ipertrofica del piloro

Malattia acido-peptica:
Reflusso gastroesofageo. Malattia peptica gastrica

Gastrite:
Gastrite atrofica con/senza anemia perniciosa. Gastroenterite virale (acuta? - cronica)

Malattie metaboliche ed endocrine:
Chetoacidosi diabetica (acuta). Gastroparesi diabetica (cronica). Ipotiroidismo. Gravidanza (?). Uremia (?)

Malattie del collageno
(es. sclerodermia)

Pseudo-ostruzione:
Idiopatica. Secondaria (es. amiloidosi, distrofia muscolare)

Chirurgia gastrica:
Sindrome postvagotomia e/o resezione gastrica

Farmaci:
Anticolinergici, analgesici narcotici, L-dopa

Ormoni (studi di farmacologia):
Gastrina, colecistochinina, somatostatina

Psicogene:
Anoressia nervosa - bulimia (?)

Idiopatica

Ruolo del sistema nervoso centrale (?) (es. depressione)

Le manifestazioni cliniche sono anoressia, senso di ripienezza postprandiale, vomito, dolore addominale e talvolta formazione di bezoari. Il tempo di svuotamento gastrico è stato valutato in pazienti con dispepsia funzionale per mezzo di differenti tecniche. Sfortunatamente, siccome non sono stati identificati i criteri per definire il ritardo di svuotamento gastrico né sono stati standardizzati i criteri di definizione della dispepsia, i risultati di questi studi non sono comparabili. E' dimostrato che il tempo di svuotamento gastrico di un pasto radiomarcato è ritardato in una elevata proporzione di pazienti con dispepsia, ma certamente non in tutti. Le percentuali riportate in letteratura sono del 60% (76) , 82% (77), 30% (78), 40% (79), e 59% (80). Malagelada (81) riporta che lo svuotamento dei solidi è maggiormente compromesso rispetto a quello dei i liquidi, ma questo non è un dato confermato da altri autori (80). Tuttavia, i dati manometrici e quelli di comparazione tra manometria e scintigrafia hanno dimostrato che la componente solida del pasto è quella maggiormente compromessa (Figura 4).

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Nella dispepsia funzionale, l’ipomotilità antrale, isolata o associata ad alterata motilità del tenue, può essere associata ad alterato svuotamento gastrico (75, 82). Non sembra essere un dato peculiare della dispepsia funzionale poiché una tale associazione è stata dimostrata anche in pazienti affetti da ulcera peptica o gastrite (83). Inoltre, solo una parte dei pazienti dispeptici sottoposti a manometria presentano ipomotilità antrale con percentuali comprese tra il 25% e il 56% (82) o percentuali del 70% circa (75). Sulla base della motilità antrale è possibile quindi distinguere due sottogruppi di pazienti con dispepsia funzionale:

  1. quelli con motilità antrale normale e normale risposta allo stress dei parametri autonomici e di funzionalità motoria gastrica (42);

  2. quelli con ridotta motilità antrale ma normale risposta autonomica (82).

Tra i pazienti di questo secondo gruppo è possibile individuare casi particolari (73). Sulla base di questi dati è stata prospettata una relazione tra la ridotta motilità antrale e il ritardo di svuotamento gastrico della componente solida di un pasto. Camilleri et al. (84) hanno testato questa ipotesi dimostrando che dopo un pasto solido la ipomotilità antrale è effettivamente associata alla stasi gastrica. Il ritardo di svuotamento gastrico si manifesta sia come aumento della "lag phase" sia come rallentamento della velocità di svuotamento. Anche una ipomotilità intestinale è in grado di alterare la velocità di svuotamento gastrico. In altre parole, la stasi gastrica si può sviluppare sia a causa di una compromissione della peristalsi antrale (come nel caso di soggetti dispeptici con ipomotilità antrale) sia a causa di una aumentata resistenza al flusso nell'intestino tenue dovuto ad alterazione della motilità intestinale. Secondo Malagelada (81) la motilità intestinale è normale nella maggior parte dei pazienti con una forma moderata di dispepsia mentre nei pazienti con le forme più gravi spesso è possibile trovare una alterazione sia della motilità gastrica sia di quella intestinale (85). Altri gruppi hanno riportato esperienze diverse con presenza di anomalie della motilità interdigestiva e della motilità postprandiale (82, 86). Tuttavia, a causa della mancanza di omogeneità dei pazienti studiati è difficile poter confrontare i dati ottenuti dai differenti autori.

Alterazioni dell'attività elettrica

Ancora più complesso è individuare il ruolo svolto dalle alterazioni dell'attività elettrica gastrica nella dispepsia. Solo recentemente l'interesse degli studiosi si è focalizzato sulla relazione tra le alterazioni del controllo miogenico e la dispepsia. Alcuni autori hanno suggerito che le alterazioni del ritmo elettrico gastrico possano essere causa di gastroparesi idiopatica. L'attività elettrica dello stomaco ha una frequenza che nel soggetto normale oscilla tra i 2.0 e i 4.0 cicli per minuto (cpm). La tachigastria è definita come la frequenza gastrica regolare ad una frequenza tra i 4.0 e i 9.0 cpm. La tachiaritmia è simile alla tachigastria ma il ritmo è irregolare. La presenza di episodi di tachigastria è stata registrata sia in vivo sia in vitro in numerosi studi di elettrofisiologia. Alla tachigastria si può associare un segnale di ridotta ampiezza e una ridotta risposta motoria allo stimolo eccitatorio (87). In studi su pazienti affetti da nausea e vomito sine materia è stata dimostrata la presenza di tachigastria o tachiaritmia alla comparsa della nausea e/o vomito (88, 89). La tachigastria e tachiaritmia sono state rilevate in pazienti sottoposti a vagotomia, ma senza alcuna sintomatologia gastrointestinale (90). Comunque, studi in cui la nausea è stata indotta sperimentalmente attraverso la chinetosi hanno dimostrato una associazione tra l’insorgenza di tachigastria e/o tachiaritmia e l’insorgenza della nausea (91). Un’altra categoria di pazienti, quali quelli affetti da anoressia, presentano episodi di alterazioni del ritmo elettrico gastrico (92). Tuttavia, bisogna sottolineare che i pazienti anoressici soffrono di disturbi dispeptici, particolarmente quando sono sottoposti a un programma di rialimantazione. La figura 5 riporta un esempio di tachigastria registrata in un piccolo paziente affetto da dispepsia non ulcerosa.

La relazione tra le alterazioni del ritmo elettrico gastrico e la motilità non è ancora chiara. Senza appropriati studi in cui le alterazioni motorie, in particolare il ritardo di svuotamento gastrico, siano correlate alle alterazioni del ritmo elettrico gastrico, la tesi che tali alterazioni elettriche possano essere causa di gastroparesi idiopatica rimane da dimostrare. Infatti, se da un lato la disritmia antrale può rappresentare la causa principale di una stasi gastrica, dall'altro la disritmia può essere solo un epifenomeno, associato alla nausea e al vomito.

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Alterazioni ormonali

L’alterazione dei livelli degli ormoni gastrointestinali può essere importante nella dispepsia funzionale (Tabella 10). Una significativa riduzione dei livelli di motilina e del numero dei picchi di motilina è stata osservata in un gruppo di dispeptici con alterata motilità antroduodenale (93). La colecistochinina può indurre sazietà agendo sia a livello del sistema nervoso centrale sia a livello periferico, attraverso le vie afferenti vagali (94). Altri dati sperimentali suggeriscono che il progesterone, l’estradiolo, e la prolattina possano influenzare la contrattilità muscolare e ritardare il transito intestinale (95). I livelli basali ma non quelli postprandiali di gastrina circolante sono leggermente più alti nei pazienti con dispepsia rispetto ai controlli sani (96). Gli oppiacei endogeni possono contribuire all’alterazione della motilità intestinale rilevata in pazienti con dispepsia funzionale (97). La risposta della prolattina al buspirone, che rappresenta una misura indiretta della sensibilità alla 5-idrossitriptamina a livello centrale, è aumentata in pazienti con dispepsia funzionale (98).

 

Tabella 10. Sintomi, sindromi e ormoni gastrointestinali

Sintomo o Sindrome Peptidi implicati
Dispepsia non ulcerosa Gastrina, Colecistochinina, Motilina
Malattia peptica Gastrina, Somatostatina
Diarrea cronica VIP, Gastrina, Serotonina, Calcitonina, Somatostatina, Prostaglandine, Sostanza P
Sindrome da carcinoide Serotonina, Istamina
Dumping Syndrome Neurotensina, Enteroglucagone, Serotonina
Dermatite migrante Glucagone
Intolleranza glucidica Glucagone, Somatostatina

 

Ruolo dell’Helicobacter pylori

Si ritiene che l’H. Pylori possa essere causa di dispepsia funzionale. L’H. Pylori solitamente si associa ad ulcera duodenale cronica, ma è possibile rilevare la presenza di gastrite H. Pylori positiva all’istologia nel 30-70% dei pazienti dispeptici senza segni endoscopici di ulcera peptica (99, 100, 101). La gastrite cronica è estremamente comune in soggetti completamente asintomatici (102, 103) e non sembra esserci alcuna associazione tra la presenza di gastrite cronica e sintomatologia riferita ai quadranti superiori dell’addome (104, 105, 106). Inoltre, la prevalenza della gastrite, così come la positività all’H. Pylori, aumenta con l’età con il 20-50% della popolazione generale delle nazioni industrializzate infetto dopo i 50 anni di età (102, 103).

Non è stato ancora dimostrato se la dispepsia funzionale H. Pylori positiva sia associata ad uno specifico sottogruppo di sintomi. Così, mentre alcuni studi hanno evidenziato una debole associazione tra H Pylori e sintomi simil-ulcerosi (107, 108), e altri studi una associazione con distensione addominale ed eruttazioni (99), la maggior parte degli autori non è riuscita ad evidenziare alcuna significativa differenza nel pattern sintomatologico di pazienti dispeptici con e senza infezione (100, 101, 109). L’eradicazione dell’infezione può portare ad un miglioramento dei sintomi, ma l’entità del miglioramento è variabile e i risultati non sono univoci (110, 111, 112, 113, 114, 115, 116). Anche il rilievo di eritema della mucosa gastrica visibile endoscopicamente è scarsamente correlato con i sintomi e con l’istologia (42). In un piccolo gruppo di pazienti con dispepsia funzionale H Pylori positiva è stata evidenziata una infiltrazione di mastociti, ma il suo significato rimane oscuro (117). Soltanto studi prospettici epidemiologici e trial terapeutici controllati potranno dimostrare se l’H Pylori abbia un ruolo eziologico importante nella dispepsia funzionale. Se ciò dovesse essere dimostrato, i pazienti affetti da dispepsia H Pylori-correlata non dovrebbero essere più inclusi nella categoria della dispepsia funzionale.

Alterazioni del profilo psicologico

Lo stress acuto può alterare le funzioni gastrointestinali ed indurre sintomi in soggetti normali. Wolf (118) fu il primo ad osservare che una evidente riduzione della contrattilità gastrica precedeva l’insorgenza di nausea e vomito in risposta ad uno stimolo stressante, e questa osservazione è stata in seguito confermata da altri autori (119, 120). Tuttavia, non è stato ancora dimostrato se i sintomi della dispepsia cronica possano essere spiegati da tali meccanismi. Infatti, alcuni lavori hanno dimostrato che i pazienti dispeptici funzionali, con o senza ipomotilità antrale, presentavano risposte nervose ed umorali allo stress sperimentale praticamente normali (82) ma altri lavori hanno riportato che la risposta autonomica allo stress sperimentale è soppressa (121). Rimane controverso anche se gli eventi stressanti verificatesi nella propria vita possano svolgere un ruolo nella patogenesi della dispepsia funzionale (122). Studi sulla frequenza di eventi stressanti quali divorzio o morte di un congiunto precedenti alla diagnosi di dispepsia funzionale non hanno dimostrato differenze rispetto ai controlli (123, 124). L'interpretazione di questi dati è comunque limitata dal fatto che non sono state considerate le differenze individuali nell'interpretazione degli eventi stressanti. Utilizzando il Life Experiences Survey è stato possibile distinguere i pazienti dispeptici rispetto ai controlli normali sulla base della percezione degli eventi negativi della vita (125). In un altro studio, gli autori hanno utilizzato uno strumento ancora più sofisticato quale il Life Events and Difficulties Schedule, in cui le valutazioni sulla severità degli eventi stressanti, acuti o cronici, è distinta in maniera indipendente rispetto al loro impatto sul soggetto (126). Utilizzando questo strumento è stato possibile dimostrare che gli eventi stressanti sono associati alla dispepsia funzionale.

Anche i fattori sociodemografici possono essere associati a dispepsia (122). In uno studio sullo stato socioeconomico e maritale, il vissuto dell'infanzia, la struttura familiare, la migrazione familiare, i pazienti ed i controlli differivano solo per un aumento del rischio di dispepsia funzionale se esisteva una condizione di incongruità di stato sociale: quelli che vivevano in una comunità dove gli altri residenti erano di uno stato occupazionale più alto presentavano un rischio di dispepsia funzionale due volte maggiore (127).

Il supporto sociale e lo stile nell'affrontare le avversità possono modificare l'adattamento del paziente alla malattia, controllando gli effetti avversi dello stress, ma solo uno studio è stato effettuato allo scopo di valutare i fattori legati alle variabili sociodemografiche e agli eventi stressanti. Sebbene la relazione non sia così forte come per gli eventi stressanti del vissuto, è stato dimostrato che una strategia meno matura nell'affrontare le avversità della vita e una ridotta disponibilità del supporto emozionale attraverso le relazioni sociali sono associate a dispepsia funzionale (126).

Non è stato individuato nessun caratteristico profilo di personalità nei pazienti con dispepsia funzionale (122, 127, 128, 129, 130). I pazienti con dispepsia funzionale possono presentare una frequenza più alta di patologie di tipo psichiatrico (131). Score più alti di patologie neurotiche, ansia, depressione, ostilità e tensione sono state ben documentate nei pazienti dispeptici rispetto ai controlli (127, 128, 129, 130). In generale, comunque, lo score non è molto differente da quello di pazienti affetti da patologie organiche come l'ulcera peptica e corrisponde a quello riscontrato in altre patologie funzionali gastrointestinali. Questi dati devono tenere in considerazione lo stato di "ricerca di cura" da parte dei pazienti entrati in questi studi.

Nell'IBS (132), ma anche nelle patologie organiche (133) è stato dimostrato che i pazienti che si sono già rivolti al medico per la cura hanno disturbi psicosociali più gravi rispetto a quelli che non si erano mai rivolti al medico; se questo sia applicabile anche ai pazienti con dispepsia funzionale non è chiaro, ma sembra ragionevole supporre che i disturbi psicosociali non siano parte della sindrome per se stessa, ma piuttosto influenzino la decisione di rivolgersi al medico. I pazienti con dispepsia funzionale esibiscono un comportamento anormale di malattia rispetto ai controlli costituiti da pazienti affetti da ulcera. I pazienti funzionali hanno in media la necessità di un numero di giorni di malattia necessari per la compensazione tre volte più lungo, e più frequentemente riferiscono disturbi extra-addominali suggestivi di una tendenza alla somatizzazione (134). Il comportamento di malattia può essere conseguenza di esperienze vissute nell'infanzia ed è stata riferita una relazione tra abusi sessuali e dispepsia funzionale (135). Un altro studio ha riportato che i pazienti dispeptici tendono a riferire una infanzia maggiormente infelice (127) (Figura 6).

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Pagina Aggiornata il 02-11-2000